新冠肺炎治療藥物的臨床研究中，出現(xiàn)了一個(gè)奇特現(xiàn)象：具有臨床試驗(yàn)資格的只有5款藥品，但目前卻已經(jīng)有73個(gè)相關(guān)藥品在各大醫(yī)院開(kāi)展臨床。
而事實(shí)上，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)只批了5個(gè)與新冠病毒肺炎治療相關(guān)的藥品。
這5個(gè)藥品中，只有一個(gè)藥品是與新冠病毒直接相關(guān)的新藥——吉利德的瑞德西韋。其他四個(gè)藥分別是法維拉韋（又稱法匹拉韋）片、注射用西維來(lái)司他鈉、CAStem細(xì)胞注射液、BDB-001注射液。
“這四個(gè)藥都是已經(jīng)上市的老藥，現(xiàn)在批準(zhǔn)的是擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，因?yàn)檫@四種藥的適應(yīng)癥之前并不包括冠狀病毒類�！币晃凰帉W(xué)博士表示。
試驗(yàn)太多數(shù)據(jù)不夠用
新冠病毒所展示的傳播迅速、傳播路徑以及傳播方式，的確讓人應(yīng)接不暇，在沒(méi)有針對(duì)性、特異性的有效抗病毒藥物的狀況下，尋找可以用的藥物是成為救治生命的重要抓手。
2月15日，在“國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制就藥物研發(fā)和科研攻關(guān)最新進(jìn)展情況”發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心主任張新民表示，研發(fā)有效的臨床救治藥物，努力提高治愈率，降低病死率，是當(dāng)前應(yīng)急攻關(guān)的重中之重�？蒲泄リP(guān)組成立以來(lái)，系統(tǒng)部署了抗病毒藥物的研發(fā)工作，力求盡快滿足臨床救治的緊迫需求�？蒲袌F(tuán)隊(duì)，利用計(jì)算機(jī)模擬篩選、體外酶活性測(cè)試等方法對(duì)七萬(wàn)多個(gè)藥品或化合物進(jìn)行篩選，遴選出五千個(gè)可能有效的候選藥物，在普通冠狀病毒感染的細(xì)胞水平上進(jìn)行初篩，之后選定了100個(gè)左右的藥物在體內(nèi)開(kāi)展新型冠狀病毒的活性實(shí)驗(yàn)。在多輪篩選的基礎(chǔ)上，最后眼光聚焦到少數(shù)幾個(gè)藥品，磷酸氯喹、倫地西韋、法匹拉韋等一批藥物。
這一輪找藥，全國(guó)都行動(dòng)起來(lái)。在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心已經(jīng)登記的信息中，包括大劑量痰熱清注射液、糖皮質(zhì)激素、血必凈注射液、宮血干細(xì)胞、金葉敗毒顆粒、托珠單抗、臍血NK細(xì)胞聯(lián)合臍血間充質(zhì)干細(xì)胞、大劑量維生素C、“火神顆�！钡�73種藥物上了臨床。
這一規(guī)模的臨床試驗(yàn)，引起了專家的注意。
中國(guó)疾控中心原主任、北大公共衛(wèi)生學(xué)院教授李立明等專家在中華流行病學(xué)預(yù)發(fā)表版刊登了《關(guān)于科學(xué)、規(guī)范、有序地開(kāi)展新型冠狀病毒肺炎相關(guān)臨床試驗(yàn)的建議》。專家認(rèn)為，針對(duì)新冠病毒肺炎的嚴(yán)重疫情，為更好地預(yù)防和救治，應(yīng)積極支持診斷性研究與有關(guān)流行病學(xué)和疾病臨床特征的觀察性研究。如果是為了評(píng)估治療效果而進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則需要謹(jǐn)慎，因?yàn)槟壳半A段，是病例積壓最多、臨床最困難的時(shí)候，是降低病死率、提高治愈率的關(guān)鍵時(shí)刻。要盡量避免對(duì)臨床救治的干擾，避免增加臨床工作的負(fù)擔(dān)，除非認(rèn)為是十分重要的研究。
專家的這種意見(jiàn)并非空穴來(lái)風(fēng)。專家分析認(rèn)為，根據(jù)目前資料看，輕癥患者治愈率可達(dá)90%以上，如果試驗(yàn)藥物能將有效性提高到95%，則每項(xiàng)試驗(yàn)需要近1000例知情同意者參與；如果采用重癥轉(zhuǎn)化率，湖北地區(qū)的重癥占比不超過(guò)20%，如能降低5%就是非常好的治療了，同樣需要800~1000例患者參與研究。
如果選擇重癥患者作為研究對(duì)象，應(yīng)當(dāng)以病死率為主要療效指標(biāo)，根據(jù)目前資料看，初診為重癥的患者病死率為6%，如果試驗(yàn)藥物能將病死率降低50%，理論上則每項(xiàng)試驗(yàn)至少需要800例重癥患者參與。目前專家發(fā)現(xiàn)，有些研究的樣本量明顯不夠，可能因把握度不足而難以獲得預(yù)期結(jié)論。而如果100多項(xiàng)研究都滿足樣本量要求，顯然不可能有這么多患者。事實(shí)上，研究的數(shù)量還在增加。
專家認(rèn)為，如果所開(kāi)展的試驗(yàn)沒(méi)有高質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)，如樣本量不足，對(duì)照組的選擇不合理，分組的隨機(jī)化與遮蔽執(zhí)行不嚴(yán)格，療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不客觀，加之?dāng)?shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性保障不充分，這些臨床研究就難以提供高質(zhì)量的有效性和安全性證據(jù)，使得受試患者、研究者和管理部門(mén)的努力付諸東流。
專家認(rèn)為，在抗疫如此緊張繁忙的非常時(shí)期，無(wú)需這么嚴(yán)謹(jǐn)、操作上也有困難的設(shè)計(jì)，可以在樣本量和試驗(yàn)設(shè)計(jì)上作些讓步。這些想法也許初衷是好的，但后果往往是得不出可靠的結(jié)論，也就是對(duì)患者不負(fù)責(zé)任。
SARS時(shí)期我們有了足夠的教訓(xùn)，不能再犯這類錯(cuò)誤。治療無(wú)效不等于沒(méi)有副作用，尤其是在這個(gè)時(shí)候，不允許將無(wú)效藥物的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)嫁給患者。
研究者需要注意：臨床試驗(yàn)責(zé)任自負(fù)
尋找藥品的目的是為了治療。但是如此多的藥品臨床實(shí)驗(yàn)，會(huì)不會(huì)干擾了生命的救治？
2月25日，國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組印發(fā)《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》(下稱《通知》)，稱開(kāi)展相關(guān)藥品臨床研究，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持治療優(yōu)先、疫情防控優(yōu)先，堅(jiān)決防止因研究影響患者治療、影響整體疫情防控工作開(kāi)展。對(duì)創(chuàng)新性強(qiáng)以及風(fēng)險(xiǎn)較高的項(xiàng)目，要加強(qiáng)科學(xué)性審查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
“這則《通知》，針對(duì)的是沒(méi)有經(jīng)過(guò)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)的新冠肺炎適應(yīng)癥的藥物臨床試驗(yàn)，非國(guó)家批的那種5個(gè)品種�！鄙鲜鏊幬锊┦勘硎�。
《通知》同時(shí)提醒，所使用的藥品應(yīng)為已上市藥品。相關(guān)藥品應(yīng)在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)新冠病毒具有明確的抑制作用，或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持開(kāi)展新冠肺炎治療臨床研究。在臨床研究中給藥方法不超過(guò)現(xiàn)有藥品說(shuō)明書(shū)的用法用量，預(yù)期人體內(nèi)藥物濃度可以達(dá)到體外實(shí)驗(yàn)換算到人體的有效濃度。
“這幾天吵得非常厲害的氯喹劑量，總的來(lái)說(shuō)還是沒(méi)有超過(guò)說(shuō)明書(shū)劑量的，文獻(xiàn)雖有差異但也僅是用來(lái)參考，畢竟說(shuō)明書(shū)內(nèi)容源自三個(gè)期的臨床研究，無(wú)論數(shù)據(jù)量還是統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)該更靠譜一些。”上述藥學(xué)博士表示。
他認(rèn)為更重要的是臨床研究的責(zé)任主體。按照要求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是臨床研究的責(zé)任主體。在開(kāi)展相關(guān)藥品臨床研究的醫(yī)院應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》的要求進(jìn)行倫理審查、立項(xiàng)，按要求備案，并在醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)是針對(duì)研究者發(fā)起的試驗(yàn)（IIT）的登記系統(tǒng)。
“文件明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)是臨床研究的責(zé)任主體。但I(xiàn)IT在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有明確且具體的法律法規(guī)，主要研究者的潛在責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)巨大�，F(xiàn)有的臨床責(zé)任險(xiǎn)基本也只是覆蓋國(guó)家藥監(jiān)局備案的用于藥品注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，而非IIT。所以，大家不要只顧著開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，忘記了自己的法律責(zé)任，出來(lái)人命要自己負(fù)責(zé)�！� 上述藥學(xué)博士表示。